陆汝斌 特聘教授
王泽成心理师 崔凯璇心理师 周品惠医师
是现代最时髦的文明病，据世界卫生组织的调查，随时世界有3%的人口在得抑郁症，如果算终其一生，约有15%的人会得抑郁症。有趣的是，女性比男性多一倍，男性的终生患病率是8%至12%，女性为20%至26%，真正的原因至今还不十分清楚。
得了抑郁症的痛苦程度要比一般的血压高、糖尿病甚至肺气肿都高出许多，仅比严重的心脏病略轻或相同。并且，自杀的死亡率约在10%至15%（正常人自杀死亡率为万分之15左右）。
抑郁症的诊断主要是靠临床症状，至今为止，还没有任何生物学指针（仪器检查数据）可以确诊。因此，医生的经验、病人的表述、家属亲友的观察成了诊断最主要的关键。
跟抑郁症很相关的另一种精神疾病，就是双相型情感障碍，简称双极症。
双极症是一种较容易失能（让人无法维持原有的职业、社会、家庭等的功能）的精神疾病，其主要特征分为躁期及郁期，在躁期出现情绪失调、特定的冒险行为、冲动难以控制、食欲上升（有时出现类似暴食的现象）、情绪高亢、睡眠障碍（可以几天不睡或睡得很少，仍精力十足）、兴趣及性趣增加、思维奔逸、语量多语速快、活动量增加、不计后果的人际交往（包括性交往）及购物，甚至出现夸大与现实脱节的妄想及幻觉（主要是幻听）、也可能出现非常类似精神分裂症的关系妄想、被害妄想、思想被控制感、思维被广播等；在郁期会出现兴趣下降、活力下降、食欲下降（有时出现类似厌食的现象）、性欲下降、睡眠障碍（常常出现难以入睡，半夜会醒，清晨就起床又要面对难熬的一天）、疲惫不堪、思考缓慢、注意力无法集中、最好找个黑暗的房间躲起来，少部分会出现激动不安的现象。总而言之，对过去有兴趣的事情，再也提不起兴趣（如，手机也不想看了，过去喜欢的连续剧也不看了，喜欢的电子游戏也不玩了），不论听到什么好消息，再也高兴不起来。在郁期不太严重时有自杀的念头，到严重的时候，连自杀的念头及力气都没有了。
1999年以前，双极症的流行率一直被低估，故不少研究报导对于双极症的诊断已有实质上的变化，演变成现今所谓的“Bipolar Spectrum（系列双极症）”概念。在美国精神疾病诊断统计手册第四版修正版(DSM-IV-TR)中，将情绪疾患分为双极症及忧郁症两种不同类别的疾病；而又将双极症分为四类-第Ⅰ型双极症(bipolar I)、第Ⅱ型双极症(bipolar II)、循环性情感疾患(cyclothymic)以及其他未注明之情感性疾患(bipolar nos disorders)。此外，在第Ⅱ型双极症的诊断上，非常重要的是，1999年由世界双极症研究学者HS Akiskal；J Angst等人（情感型疾患学术期刊主编及编辑群）在西班牙巴塞罗那召开了世界情感型疾患会议，并发表共同宣言，指出有极多第Ⅱ型双极症的患者被误诊为抑郁症。
所谓第Ⅱ型的双极症，事实上在1999年以前均为世界精神医学界临床及学者所忽视，因为患者发作的躁期为轻躁期，往往是需要病人仔细的与自己比较，甚至短到2至4天，出现：比过去话多；无特殊原因睡眠减少2小时以上；特别喜欢出去逛；这几天特别喜欢打扮；无计划性的购物或突然买过去自己舍不得买的昂贵物品；突然间约了自己不敢约的朋友（包括异性朋友）；突然间兴趣与性趣增加；有时妙语如珠，有时粗话不断；常常易怒会与家人好友甚至陌生人发生冲突，事后又懊恼不已；这几天突然要比以往大方，邀朋友出去总是自己买单……其实轻躁期真正会有愉悦感觉的患者不到15%，其他均处在烦躁状态之下，同时造成工作、社会适应、家庭和谐关系等出现障碍（如成绩突然退步、突然辞职等），这时候，也会出现颇高的攻击易怒，甚至自伤自杀行为。当然不是每一个案例上述症状都有，欧洲学者研究出现6个症状与出现5个、4个、3个、2个症状，其严重度几乎完全一样。本研究小组也验证对于一个原本人际关系不佳的案例而言，突然间出现某一个症状特别明显，如连续3至5天以上到处买些不重要的东西（小孩子玩具买了一大堆，同样品牌口红香水成打的买，领带买了十几二十条，鞋子买了数十双），或突然间连续几天性欲大增一面看A片，一面自慰，每天自慰三至五次，最高可以十次以上，并且跃跃欲试想要去约炮，有些成功有些失败，这是过去从来不敢的事，同时内心充满矛盾与罪恶感又后悔不已，这也是典型的轻躁期。
这些都是自己或很亲近的家人和朋友，或许可以略微感受到患者最近似乎与以往稍有不同，甚至如果比较内向的人好不容易有几天或几周活泼一点，又有什么不对，怎么会想到他/她是生病了。更糟糕的是，第Ⅱ型双极症往往在发生轻躁期以前都先发作了多次抑郁期，抑郁的症状及严重程度甚至比严重型抑郁症还要更甚。当然在那个时候，自然被诊断为抑郁症。
我们研究团队在过去仔细追踪了1000个以上25岁以前发作抑郁症的患者，连续每两至四周由专业人员用躁症及郁症量表评估患者的情绪变化，再以终身精神疾病诊断晤谈确认诊断无误，在3至5年内，只有不到5个案例没有转变成第Ⅰ型或第Ⅱ型双极症。所以，我很大胆负责的说在华人世界，25岁以前所发作的抑郁症状不论为期多久几乎没有单纯的抑郁症，必须要优先考虑各种不同种类双极症的可能性。
1994年美国精神医学学会特别发出警讯，告诉所有北美（美国及加拿大）精神科医生，如果在诊治患者过程中曾经怀疑并且记录患者有双极症的可能性，仍必须要给予他/她抗抑郁剂时，必须要将自己立即可以联络到的电话告知病人与照顾病人的亲属及监护人。因为，有双极症倾向的抑郁症患者，可能在服用抗抑郁剂后很快就转换成不可预期的第Ⅱ型双极症的轻躁期或第Ⅰ型双极症的躁期，如果医生没有做这些处置，而发生任何法律问题（如患者出现攻击、自杀、性骚扰、被性侵犯、偷窃、抢夺、药物滥用、吸毒等），美国精神医学会不会给予医生任何支持与保护。尤其最近有些抗抑郁剂只要一次服用很小的量就可能出现反弹性的轻躁期或躁期。
由于1999年巴塞罗那宣言，美国流行病研究中心（Epidemiologic Catchment Area，ECA）将以往双极症之终生流行率由以往的1.3%修订为6.4%，而瑞士更严谨的研究认为不同亚型双极症可能高达11%或更可高达15%至19%。其中第Ⅰ型双极症仅略有增加，主要是第Ⅱ型双极症大量的增加，都是过去被误诊为抑郁症的患者，其他再加上一些少数的非典型双极症。在近20年来，有关双极症在世界上不管流行率、诊断、治疗及治疗的效果已经有翻天覆地的改变，但绝大部分的精神科医生还不知道这个讯息，当然，病人就更得不到正确的诊断与治疗。
有关对于第Ⅱ型双极症即便是医学界也有明显轻视的原因，主要是1999至2000年才能更清楚的界定第Ⅰ型及第Ⅱ型双极症，同时第Ⅱ型的双极症也受到更高的重视。因为第Ⅱ型双极症患者较第Ⅰ型双极症患者有更长的时间在发病，虽然轻躁期的病情不明显，但更容易产生情绪快速的高低波动。在欧美人种，最后经常成为慢性化的抑郁期，其所造成的社会心理功能的损害、所消耗的心理卫生资源可能较第Ⅰ型双极症患者更多。此外，第Ⅱ型双极症患者也常合并极高的自杀风险、且常出现较致命性的自杀方式（上吊、跳楼、烧炭、撞车、母亲杀死婴儿后自杀、带着一家人车祸或故意撞行驶中的车辆，开煤气带着一家自杀，拿着攻击性武器杀人后自杀，后四种具攻击性的自杀行为常为双极症的自杀方式）与较高的自杀成功率，其自杀尝试行为的终生盛行率甚至可高达25%至50%，至终有10%至15%或更高的患者在没有接受适当治疗的情况下会因自杀而死亡。一般而言在病程初期若延迟使用情绪稳定剂也可能会增加自杀风险，并使患者的功能及症状恶化。因此，第Ⅱ型双极症的早期诊断与治疗才受到重视。事实上，相关较完整的重要研究文献自2008年以后才陆续发表，至今，国内外的研究不但量不多，在质上也缺乏突破性的发展。近年来，随神经科学、药物学、神经滋养物质及免疫学的快速发展及了解，逐渐可以应用于以往较难突破之精神疾病的探讨。
有关中国人双极症的特殊性：
双极症在欧美人种往往有很高的比例合并有其他精神疾病，如：较严谨的小区研究调查，发现第Ⅰ型与第Ⅱ型双极症合并酒瘾的流行率可高达60%至70%以上，同时合并焦虑症（主要为强迫症、恐慌症及社交恐惧症）的终身盛行率可高达70%至92%。相较于国外的双极症合并酒瘾约六成至七成左右的盛行率，本研究小组在台湾十五年追踪研究显示，双极症患者合并酒瘾的终生流行率不论第Ⅰ型和第Ⅱ型均不超过15%。至于合并焦虑症在以往本研究小组所收集的双极症案例中，不论第Ⅰ型或第Ⅱ型双极症，仅有约30%合并有焦虑症（主要为泛焦虑症）。此部分原因为与双极症有密切关系的多巴胺代谢酶基因因频率（如MAO，ALDH2,COMT等基因）均与欧美人种不同，再加上心理社会因素不同及饮酒型态也异于欧美人种。因此，世界研究双极症如果少了占世界人口四分之一的中国人（华人），一定是一大缺憾，也不能圆满。换言之，中国人双极症的治疗与欧美人种也将势必不同，因为在欧美人种绝大部分的个案不是合并有酒瘾就是合并有焦虑症或者同时合并有这两种病，所使用的药物与剂量当然也会有所不同。盲目地把国外那一套搬回中国来可能是生搬硬套，更遑论能有系统研究成果。
我们的研究发现，国人汉族的第Ⅱ型双极症通常在青少年早期就可能发病，也就是在少女初次月经来潮的10至12岁或更早，因为现在的孩子成熟的越来越早，少男虽然成熟略迟一点，但也晚不了多久。最早的是孩子出现连续一两周以上的快乐不起来，睡眠障碍，胃口不好，注意力不集中，成绩退步的现象，这时候不论家长或老师都有很多奇怪的解释（如孩子学坏了，家庭矛盾，校园暴力，是不是交了坏朋友，包括早恋等等）。很奇怪的，过一阵子又恢复了，不知道又过了多久，这种现象又反复接二连三的出现，终于进了辅导室，成了特殊学生。辅导老师经意不经意的竟然发现孩子有自杀念头，及自杀的方法，小不点没活几年就想死，开始找家长老师一起来检讨（课业压力太重，父母不和谐，家里太宠，适应不良，建议转学，中邪了等），最好的结果是找个精神科医生看看，背上抑郁症的大帽子，开始吃越吃病情越坏的抗抑郁剂，并且告知这辈子不能停了。不论如何，国内国外，都是同样的误诊。差别是，国外发病的年龄要比国人大4、5岁，孩子长大点，自己能够多懂点事，也能多承受点自己的身体及精神的病痛。
为什么第Ⅱ型双极症会误诊？
1.前面已说过，双极症早期先是发作多次抑郁症这时候自然就被诊断为抑郁症，但要特别小心，早发的抑郁症（25岁以前）就是双极症的预测指标。另外，多次发作的抑郁症，也就是短短几年间复发过好几次的抑郁症及在家族中有其他亲人是双极症或抑郁症发作时出现妄想与幻觉（通常是听幻觉），及产前、产后的抑郁症，这些都是双极症的重要预测指标，等于告诉我们（包括医生、病人及亲友）小心：“我非常可能要得双极症了，不要随便给我吃抗抑郁剂”。如果非吃不可，也要加上情绪稳定剂，以防止快速双极症的发作与恶化。
2.对于第Ⅱ型双极症，是近一二十年才发展出来的诊断与治疗的方法，尤其轻躁期，虽然美国精神医学会所公布的精神诊断分类准则第五版（DSM-5）需要轻躁4天以上，但欧洲学者认为只要轻躁期2天以上其一般社会家庭功能损伤的结果与4天以上的相同。在我们的追踪研究，第Ⅱ型双极症患者经12周治疗后躁期2天以上的比4天以上的治疗结果各项生物指标进步的更少（如各种神经免疫毒素TNF-α等）。国内外有些精神医学界学者认为，要在2至4天内分别出不明显的轻躁症是很困难的事，甚至国外有些学者及台湾有些学者公开声明到现在为止本地区没有第Ⅱ型双极症，当然，误诊也就是必然的，指的是医生不知道怎么问有关轻躁症的症状。
3.病人觉得既然医生没有问，一定是不重要的事，再者，这些些微的改变，自己也不以为意，好不容易自己度过了抑郁期，现在出现了高昂期，虽然不见得快乐，但烦躁总比抑郁要好一点，到处买东西总比缩在家里动都不想动要好多了，为什么这些琐事每一点都要跟医生报告，好像医生大人也不太想听我唠叨个不停。一来一往，通常在欧美先进国家要确定诊断一个第Ⅱ型双极症的患者需要耗费7至12年，在中国呢？可能终生没有被诊断出来。
4.以往没有有效的自评筛选量表以协助临床工作者，对就诊的病人进行筛选，先找出可能具有双极症轻躁以上症状的案例，以提醒医生及专业人员在问诊时要特别注意案例是否有双极症的可能性。2005年J Angst等人发展出32题的具有信效度的轻躁症自评量表，2008年本研究小组经J Angst同意后将该量表汉化，且信效度更佳（因为国人双极症的病人可以取样不合并酒瘾及焦虑症的案例）。换而言之，在使用该量表时，如果能先由医疗人员排除患者没有酒瘾、其他非法药物滥用或脑部受伤、癫痫等病史，使用此量表的确可以有助于协助区分双极症及抑郁症，但可惜在医疗资源有限的今天，要面对每天广大的病人需求，使用一个32题的自评量表，还需要专人评分似乎对目前精神医疗有点奢侈。
5.其实，若要确定诊断最好能够由受过长期专业训练的团队小组使用具有信效度中文版可以做终身精神疾病之诊断结构晤谈量表，这样可以有效的了解案例除了双极症以外是否还有其他的各种轻重不同的精神疾病，包括焦虑症、药物滥用、人格异常等，以作为治疗时的参考。但一位专业训练的团队小组人员，要在已经有了精神医学的基础背景（包括精神科医生、心理师、精神科护理师）下，再接受至少半年至一年以上的专业训练，在国内除了为了专业研究以外，在临床实用上还不可能达到这种要求。
双极症的治疗
虽然不论第Ⅰ型或第Ⅱ型的双极症目前均已有治疗指标，但有关双极症的治疗至今实在仍不理想。大部分的患者即便在持续服用相同剂量的药物期间仍然可能断断续续发作或有些残余的症状，甚至在症状消失后依然有部分功能障碍。因此对于不论哪一种双极症的精神病理学的探讨仍迫不及待，同时也需发展更多的有效治疗模式。
就目前而言，双极症主要治疗为“情绪稳定剂”，然而事实上根本没有所谓的情绪稳定剂，各种所谓情绪稳定剂对于治疗双极症的药理作用至今仍然不甚明了。近年来的研究显示，双极症患者是一种明显的神经退化型疾病，因为在各种活体脑影像学均显示双极症患者有脑细胞功能异常及神经细胞减少以致造成脑萎缩的现象，从正子造影也显示患者脑中血流量及糖类代谢减少之情形。其中最明显的是第三脑室扩大、额叶内叶及小脑灰质减少，平均而言，双极症患者若未经治疗其脑部萎缩及退化的程度要较正常人快2.5倍。近年来也发现所谓情绪稳定剂对双极症的治疗是与该药物具有神经保护作用有密切的关系。
情绪稳定剂？
目前最常使用的情绪稳定剂包括德巴金（Sodium Valoproate/Depakine)、碳酸锂（Lithium）及妥泰（Topiramate/Topamax)，德巴金近来越来越被临床接受为不同亚型双极症的治疗药物。同时也发现德巴金的确可刺激神经滋养素(neurotropic)分泌而具有神经保护及神经再生的作用。此外在脑部缺血引起脑受伤的动物模式的研究中也发现德巴金可以减少脑部的损伤。
双极症患者因症状需要常需同时服用情绪稳定剂与新一代抗精神病药物，但常可能发生体重增加与代谢症候异常之现象。病患中发生代谢异常之比例要比一般大众普查所得之比例大。此外，在病患中也有较高的心血管疾病、第二型糖尿病以及血脂异常盛行率。然而即便是仅服用情绪稳定剂仍可见此代谢因子变化之现象。有越来越多研究证据显示代谢与情感调节系统间存在复杂之交互作用。临床研究显示，双极症患者原本就有更高的比例可能发生代谢异常及血脂增高的现象，而服用情绪稳定剂以后，可能又会增加胃口，如果不能恰当的饮食控制，将会使这些代谢异常的现象更为明显。我们无法预测哪些病患在服用情绪稳定剂后会出现代谢异常反应，我们只能推论每个人对药物的反应常取决于情绪、环境、遗传、自我饮食、控制能力等多种影响因素。因此，不同族群之遗传背景可能会表现出不同的药理特性。探讨遗传因子与药物疗效及其副作用间之关系，进而发展出精准的基因用药，建立个人专属疗法使其疗效更加有效，使副作用更少。
其他与双极症治疗有关的药物
右美沙芬（Dextromethorphan）
是一种已被核准使用多年的长效型镇咳剂，然而近年内的研究发现，超低微量的右美沙芬能对多巴胺神经元具有神经保护作用。近年来本研究小组常使用德巴金合并右美沙芬来治疗各种疗效不佳的精神疾病如双极症、精神分裂症、海洛因成瘾等，均有不错的疗效，尤其可以有效的弥补传统治疗之不足如改善精神分裂症之正、负性症状等。当然对于双极症、海洛因成瘾及酒瘾有其独特的效果，笔者于2014年获得美国专利20年（Use of Dextromethorphan in Treating Addictive Behavior or Bipolar Disorder..PATENT NUMBER:US 5,785,472.(07/22/2014).Patent for Ru-Band Lu.）可以对上述这些疾病有特殊性的效果，如排除造成脑细胞坏死的毒素，保护神经细胞，增加神经滋养素，增加神经再生，减少体内发炎反应（类似国人所说的上火）等，当然这些作用在周边器官如心脏、肝脏、肾脏等也有同样的效果。
美金刚（Memantine）
传统药理学均认为它是一种NMDA接受器的抑制剂，主要用来治疗中重度阿兹海默症及柏金森氏症。本研究小组首先发现在超低剂量下(5mg/day约为治疗阿兹海默症1/4至1/5的剂量)就有很强的神经保护作用。美金刚同时可以减少自由基、过氧化等神经毒物的产生，又可促进神经再生。此外，美金刚在体内很少被代谢，大部分直接由肾脏排出。本研究小组发现右美沙芬对排除毒物较有效果，而美金刚对保护神经及神经再生效果较佳，故两种药物在一定的剂量下合用有互补的作用，此结果已在2018年获得美国专利（COMBINATION THERAPY FOR BIPOLAR DISORDER.PATENT NUMBER:US 15/589.276.(01/16/2018).Patent for Ru-Band Lu）
治疗双极症使用药物的警讯
1.任何有双极症倾向的个案不能单独使用抗抑郁剂，如果单独使用抗抑郁剂很容易使患者转变成躁期，甚至成为较难治疗的快速循环期。
2.若能不使用抗抑郁剂，尽量不要使用抗抑郁剂，如果患者进入郁期（需要专业的判断）可能只需要具有提高多巴胺的抗抑郁剂，且只使用一次小剂量的药物就可以使抑郁期缓解，如37.5mg的安非他酮或2.5mg的阿立呱唑，同时要合用足量的情绪稳定剂如德巴金血中含量达50至100mg/ml。在患者略感好转数小时后，郁期就会消失，如果再加量，就会反弹成躁期。
3.虽然，学术期刊及书本上告诉我们在欧美人中第Ⅱ型双极症除了缓解期大部分时间均在抑郁期，但在本研究小组以往追踪数百个案例两年以上，每两到四周用躁症及郁症量表评定，国人汉族的案例除了缓解期绝大部分均在轻躁期合并抑郁症状，这是与欧美人种有很大的不同，故要特别小心，不是患者说他/她抑郁就是进入抑郁期，可能半个小时后就烦躁的到处乱买东西，乱交朋友。在患者甚多等候，时间不充裕的情况下专业人员更要慎思。
陆汝斌
笔者为特聘专家：
前台湾精神医学会理事长，国防医学院教授，三军总院精神医学部主任，成大学院特聘教授（Distinguished Professor）、成大行为医学研究所所长、成大精神科部主任、美国耶鲁大学客座研究员、台湾精神医学会理事长、曾获台湾精神医学界终身成就奖
现任台湾研究院研究员、亚太地区成瘾医学会理事、美国国家卫生研究院/环境研究总署客座研究员、成大兼任教授、国防医学院兼任教授、自然（Nature）系列学术期刊（Scientific Reports）编辑（世界百大学术期刊）、美国成瘾医学期刊（Journal of Addiction Medicine）编辑、美国药物基因组学与药物蛋白质组学期刊（Journal of Pharmacogenomics;Pharmacoproteomics）编辑。
具有美国临床精神药理学专家证照、台湾精神专科医师证书、台湾老年精神医学专科证照、台湾成瘾科学专科证照。
国际学术论文发表（SCI）超过370篇；个人已获国际专利两项，另有四项申请中；获专利技术转移两项；著书及翻译著作十八部。
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