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阿尔茨海默病（AD）的诊断往往较晚，通常是在患者或其家人感觉到认知功能障碍时才被确诊。 除神经心理测试外，目前的诊断方法还包括脑成像和体液分析（”生物标志物”）。 在排除认知能力下降的其他原因后，初步诊断结果可能是 “可能 “注意力缺失症。 几十年前，通过尸检分析、检测大脑中的淀粉样蛋白斑块和tau缠结，可以安全地确诊注意力缺失症。 如今，生物标志物和脑成像研究的进步为早期诊断注意力缺失症带来了希望。 但是，在没有临床症状的情况下，是否应该诊断出注意力缺失症呢？
我想大多数神经变性研究人员都会同意，注意力缺失症仍未得到令人满意的定义。 对许多人来说，它仍然是一种定义不清的多因素疾病，年龄是一个主要的风险因素。 它是一种由个体遗传和非遗传风险因素导致的多方面疾病。 这样一个开放的定义是否合理？ 认为注意力缺失症是一种 “综合征”，而不是一种定义明确的 “疾病”，这合理吗？ 是的，我认为是合理的！
大约 110 年前，”阿尔茨海默病”（德语，意为 “老年痴呆症”）这一称谓是根据一个病例提出来的。 当时，阿洛伊斯-阿尔茨海默（Alois Alzheimer）及其同事在显微镜下分析的大脑很可能来自家族性早发病例（遗传性病例，即先兆性痴呆）。 20 世纪 70 年代，”AD “一词被扩展到还包括与年龄有关的形式（多因素散发性病例、老年痴呆症）。 在我看来，这是 AD 研究中一个严重的核心错误1。 随着研究范围的扩大，AD 成为了一个总括性术语，将非常罕见的遗传性痴呆和非常常见的与年龄相关的偶发性痴呆结合在一起。 随后，在这一总称下，不同形式的注意力缺失症被简单地定义为 “斑块和唐氏综合征”。 这意味着所有形式的注意力缺失症都有相同的病因，因此，应该可以用 “一刀切 “的方法来治疗。 基于 20 世纪 90 年代的淀粉样蛋白级联假说，首要治疗目标变成了淀粉样蛋白 beta 肽1。 考虑到所有抗淀粉样蛋白临床试验的失败，以及新批准的抗淀粉样蛋白抗体（阿杜卡单抗、莱卡内单抗和多纳南单抗；均已获美国食品药品管理局批准）的适度临床效果，将一种多方面、多因素，而且在大多数情况下与年龄相关的疾病强行纳入一个非常有限的病因学框架似乎近乎痴迷。 当然，生物标志物的研究也因此被预先确定。
AT优先于认知能力下降
2011 年，美国国家老龄化研究所/阿尔茨海默氏症协会（NIA-AA）工作组就不同疾病阶段（临床前、轻度认知障碍、痴呆）的注意力缺失症诊断/评估建议达成一致。 2018 年，这些指南得到更新，被称为 “研究框架“2。 2018 年指南采用了所谓的 AT（N）分类系统，该系统由淀粉样蛋白级联（假设）定义，依赖于淀粉样蛋白（A）和 tau（T）的存在，可在 CSF 和 PET 成像中检测到。 这一分类系统还考虑了神经变性（通过检测神经丝，N），因此，神经元缺失是认知障碍的先决条件。 就在最近，阿尔茨海默氏症协会工作组发布了一份重新修订的提案3，该提案强化了既有的诊断分类系统，但现在在诊断阿尔茨海默氏症时优先考虑AT生物标志物，而不是神经变性和认知功能下降。 这些最新的诊断标准完全依赖于确定的生物标志物，而不再需要临床症状来诊断渐冻人症。 不出所料，这一建议在神经变性界引起了相当大的反响。 最重要的是，这些批评和担忧凸显了未来对临床上无症状的人进行过度诊断的可能性。
没有症状的注意力缺失症诊断合适吗？
作为众多声音中的一种，美国老年医学会（AGS）称这种新方法前后矛盾，并评论说，仅通过生物标志物阳性检测诊断无症状患者会带来伤害（经济、心理或社会）风险，同时缺乏任何益处。 AGS主张将无症状的生物标志物阳性者归类为 “高危人群”，而不是对其进行临床AD诊断。 更多的问题涉及生物标志物原则上有多可靠，或者究竟应该由谁来决定疾病诊断的重新定义。
我想到了另一个问题： AT阳性/无症状AD，然后呢？ 因此，如果这些重新定义的标准成为新的规范，随着注意力缺失症生物标志物检测越来越容易获得，将会有更多的人检测出 “注意力缺失症阳性”，并且–接受结果为结果确定–在某种程度上，无症状的人将没有有效的治疗选择。 迄今为止，已获批准的抗淀粉样蛋白抗体仅在早期无症状疾病阶段的患者中进行过测试，在性别和遗传背景方面存在局限性，只能适度抑制认知能力的下降，同时可能带来严重的副作用。
再次回到淀粉样蛋白？
正如之前所指出的那样1，对许多人来说，数十年来注意力只集中在淀粉样蛋白β上的AD研究之路过于狭窄，而且容易产生误导。 毕竟，它并没有创造出任何突破性的疗法或治愈方法。 阿尔茨海默病诊断和分期修订标准 “强化了将阿尔茨海默病定义为 “斑块和纠结疾病 “的观点，并进一步推动了对淀粉样蛋白的关注。 在淀粉样蛋白级联概念提出 30 年后，我们知道 30-40% 的老年人确实存在斑块和纠结，但没有认知障碍。 此外，根据最近的诊断建议，估计约有 20% 的 50 岁或以上的人被定义为患有注意力缺失症。 有趣的是，这种诊断和分期 AD 的新理念是在越来越多的人认为 AD 是一种与年龄相关的神经退行性疾病，具有多因素和多基因起源的同时出现的。 目前已发现数十种影响各种生物通路（如炎症、新陈代谢、蛋白质清除）的风险基因，需要将其纳入与年龄相关的神经退行性疾病的更综合框架中。 同样，尽管注意力缺失症领域的部分研究人员也宣布了其他研究结果，但这种疾病的确切病因仍不得而知。 莱卡奈单抗（lecanemab）和多那奈单抗（donanemab）最近显示能有效清除大脑中的淀粉样蛋白，但只产生了轻微的临床影响，这并不能证明淀粉样蛋白在注意力缺失症中的因果作用。
在我看来，AD 研究应更多地关注淀粉样蛋白无关的途径和预防的力量。 此外，将所有不同类型的老年性神经变性归入单独的研究抽屉并分别进行研究也无济于事。 我深信，只有当我们走出这些研究孤岛，未来才有可能成功揭示神经退行性变的确切病因并找到治疗方法，现在做比以后做更好。
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