喻东山：抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响
临床精神医学杂志 2013-09-18
女性缓解后，常需服抗抑郁药做维持治疗，如想妊娠，要考虑药物对胎儿的不良影响；产后母亲继续服抗抑郁药，要考虑哺乳对婴儿的不良影响。
1 妊娠前2周
妊娠前2周内服有害药物，可致卵子死亡，但不致畸。妊娠前2周内服三环抗抑郁药（TCAs）、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或氟伏沙明，不增加胎儿死亡率。
2 妊娠头3个月
2.1 致畸
2.1.1 基础致畸率 妊娠妇女即使不服药，也有2%～4%的婴儿重性畸形。如连轻微畸形也算在内，则高达7%～10%。服药组重性致畸率如在2%～4%以内，则认为该药无致畸效应。
2.1.2 安全分类 按照妊娠期服药安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）将药物分为5类：A类是人类对照研究显示无危险性；B类是人类无危险性证据（即人类资料无危险，但动物资料阳性，或只是动物资料无危险性）；C类是危险性不能被排除（即缺乏人类资料，动物研究阳性或缺乏）；D类是有危险性证据（人类资料显示有危险性，益处可能大于危险性）；X类是妊娠期禁用该药（人类和动物资料均为阳性）。
2.1.3 药物安全性妊娠 头3个月内胎儿器官正在形成，此间服药可能引起胎儿器官畸形。大规模研究证明，胎儿暴露TCAs、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平、安非他酮、曲唑酮或萘法唑酮不增加重性致畸率。在5-羟色胺（5-HT）回收抑制剂（SRIs）与TCAs之间，致畸率也无显著差异。尽管最近资料表明，妊娠妇女服选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs），胎儿致畸率中度增加，但FDA仍将抗抑郁药归为C类妊娠药物（除帕罗西汀外）。
2.1.4 帕罗西汀 美国和瑞典流行学资料证明，妊娠头3个月服帕罗西汀，胎儿房间隔缺损率是不服药的2.0倍（2%：1%），室间隔缺损率是不服药的1.5倍（1.5%：1%）。FDA认定，妊娠头3个月服帕罗西汀增加心脏畸形率，故将帕罗西汀由C类改为D类妊娠药物。美国妇产科学会推荐，准备妊娠或妊娠妇女避免用帕罗西汀，如妊娠早期已服帕罗西汀，4～4.5个月时应做胎儿超声心动图检查。
2.1.5 假定机制 在SSRIs中，帕罗西汀增加5-HT能最强，5-HT收缩子宫血管，收缩子宫肌肉，导致胎盘供血不足，引起胎儿心脏发育畸形。如果该假说成立，则其他SSRIs只要剂量足够大，也会引起心脏发育畸形。但目前未发现其他SSRIs引起心脏发育畸形。
2.1.6 其他SSRIs ①氟西汀：前瞻性研究评价了1400多例服氟西汀的妊娠妇女，发现不增加胎儿畸形率。另一研究发现，暴露氟西汀与3种轻度异常相关联；②舍曲林：147例妊娠妇女服舍曲林，无1例婴儿畸形；③西酞普兰：瑞典登记了375例服西酞普兰的妊娠妇女，发现新生儿无明显畸形；④艾司西酞普兰：尚无资料可用，因它是西酞普兰的S-对映体，故可参照西酞普兰的安全资料使用。
2.1.7 非SSRIs：①文拉法辛：150例妊娠头3个月妇女服文拉法辛，不增加致畸率；②米氮平：104例妊娠妇女服米氮平，不增加致畸率；③安非他酮：2006年6月制造商登记了621例妊娠头3个月妇女服安非他酮，心脏缺损率比其他抗抑郁药高；④曲唑酮：58例妊娠妇女服曲唑酮，不增加致畸率。
2.2 流产
2.2.1 定义 妊娠不足28周（7个月），胎儿体质量不足1000g而终止妊娠者，称为流产。妊娠12周（3个月）以前流产者称为早期流产，早期流产是先子宫流血，血块刺激子宫收缩，导致腹痛；妊娠12周（3个月）至28周（7个月）流产者称为晚期流产，晚期流产是先腹痛，然后胎盘剥离，导致阴道流血。
2.2.2 效应 抗抑郁药引起的流产率为12.4%，比基础流产率（8.7%）高3.7%，相对危险性为1.45，不同抗抑郁药之间并无显著差异。Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平，比较其他抗抑郁药组和不服药组，米氮平和其他抗抑郁药的流产率（分别为19%和17%）比不服药组（11%）倾向为高（P＞0.05）。妊娠头3个月暴露安非他酮的流产率也较高，因方法学限制，不能得出明确结论。
2.2.3 假定机制 ①早期流产：SRIs抑制血小板5-HT回收，血小板凝血作用减退，子宫易出血（表现阴道流血），血块刺激子宫收缩，引起腹痛；②晚期流产：SRIs增加5-HT能，5-HT促进子宫收缩，引起腹痛；5-HT促进子宫血管收缩，引起胎盘剥离，导致阴道流血。
3 妊娠7～9个月
2004年10月FDA警告，妊娠期服SRI和文拉法辛，可引起早产、出生体质量减轻、新生儿中毒和持续肺高压。FDA和加拿大卫生部已警告，妊娠7～9个月服SSRIs，生出的新生儿有撤药综合征可能性。
3.1 早产及其相关问题 早产是指妊娠28周（7个月）～37周（9个月）分娩，新生儿出生体质量为1000～2499g。胎龄越小，体质量越轻，各器官发育越不成熟，死亡率越高。
3.1.1 早产多数研究表明，妊娠妇女服SRI增加早产率。例如，Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平，发现米氮平组的早产率（10%）比正常对照组（2%）为高（P=0.04）。
3.1.2 假定机制 SRIs增加5-HT能，5-HT引起子宫血管收缩，子宫肌肉收缩，引发胎盘早期剥离，引发早产。
3.1.3 减轻出生体质量 早产倾向减轻出生体质量。一项研究发现，妊娠妇女服SSRIs或5-HT和去甲肾上腺素双回收抑制剂（SNRI）的时间长度而不是服用时点能缩短妊娠时间，减轻出生体质量。另一项回顾性调查表明，产前服SSRIs，能增加早产儿的癫痫发作和死亡率。
3.1.4 远期精神发育 早产引起孩子①学习成绩差：出生体质量＜1500g者后来智商低，学习成绩差，注意力差，能上高中和高中毕业的少；②性格内向：出生体质量＜1500g的女性性格多内向；③抑郁症：出生体质量＜2500g比＞2500g者的抑郁症状和抑郁症多。
3.2 行为综合征 新生儿行为综合征包括新生儿撤药综合征和中毒综合征，临床上，二者交叉重合，难以区分，统诊断为行为综合征。轻者不处理，重者支持治疗，2周内消退。
3.2.1 撤药综合征 妊娠后期服SSRIs，30%的新生儿有撤药综合征，而妊娠早期服SSRIs，仅6%～9%的新生儿有撤药综合征。撤药综合征表现与药理效应相反，主要为过度唤醒症状（一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速）。当氯硝西泮联合帕罗西汀时，反而加重撤药综合征。
3.2.2 中毒综合征 妊娠7～9个月服SRIs，中毒表现与药理效应一致，包括锥体外系症状（震颤、痉挛和肌张力增高）、呼吸窘迫、进食时紫绀、黄疸和低血糖。妊娠期服氯米帕明或文拉法辛，偶见新生儿癫疒间发作；服TCAs，偶见新生儿麻痹性肠梗阻和尿潴留，都看作是中毒症状。有关脐带血药浓度/母体血药浓度的比值，氟西汀比舍曲林和帕罗西汀高；分娩后头2天婴儿的氟西汀和去甲氟西汀血浓度比帕罗西汀或舍曲林高。提示氟西汀比舍曲林和帕罗西汀更易感中毒综合征。氟西汀比舍曲林和帕罗西汀的半衰期长，故氟西汀比舍曲林和帕罗西汀不易感撤药综合征。
3.3 持续肺高压
3.3.1 机率 肺高压定义为肺动脉压静息时＞25mmHg，活动时＞30mmHg，普通美国婴儿的肺高压率为1‰～2‰，妊娠妇女服抗抑郁药，生出的婴儿肺高压率为5‰～10‰，是普通婴儿的5倍，持续肺高压导致血氧不足，可危及生命。
3.3.2 假定机制 SRIs增加5-HT能，5-HT损伤肺毛细血管内皮细胞，毛细血管通透性增加，出生后肺扩张，肺组织水分增加，肺血管阻力增大，引起肺动脉持续高压。
3.4 不影响发育 抗抑郁药本身不影响发育。一方面，55例妊娠期服氟西汀的母－婴组比服TCAs的母婴组和不服药组，孩子到16～86个月（约1～7岁）时智商无显著差异；另一方面，妊娠期服TCAs或SSRIs，孩子到15～71个月（约1～6岁）时气质发育无损害。
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