双相抑郁发作的治疗，如果单一或大剂量的抗抑郁治疗，可能诱发躁狂或者轻躁狂的发作，或使循环频率增加，或促发快速循环发作，从而使治疗变得困难。
因此双相障碍抑郁发作时慎用抗抑郁剂。如果抑郁症状十分严重，且持续时间超过4周以上，既往发作以抑郁为主临床相，则可以在充分使用心境稳定剂的前提下合用抗抑郁剂，一般首选无转躁做用的安非他酮，其次是5―羟色安再摄取抑制剂，而不宜选用转躁作用强的三环类抗抑郁剂，必要时可给予二代抗精神药物，如富马酸喹硫平，即可以稳定心境，又可以改变睡眠。
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