虽然新型抗抑郁药不断的问世，但抗抑郁药的整体有效率仍然仅约50%-70%。有20%-30%的的患者对抗抑郁药的治疗是无效或者疗效不佳的，这部分患者属于难治性抑郁症，也被称为治疗抵抗性抑郁症。目前，难治性抑郁症的定义是：在经过2种或多种抗抑郁药足量足疗程的治疗后，汉密尔顿抑郁量表减分率＜20%。
那么，当抑郁症患者药物疗效不佳或是我们精神科医生在临床中遇到这样的患者时，应该如何处理呢？
大量的临床观察研究及专家经验总结得出：我们应从以下几个方面进行分析和相应的临床处理：患者的诊断是否正确、抗抑郁药对患者抑郁亚型的疗效、患者治疗依从性、药物治疗是否足量足疗程、患者是否共病躯体疾病或其他精神疾病、患者是否接受了综合干预等。
接下来我们将详细的分析以下如何处理这个问题。
我们首先要分析的问题就是这个患者的诊断是否准确，患者到底是不是一个抑郁症，这是临床诊疗中经常碰到的一个问题。患者以抑郁表现来就诊，他可能是抑郁症，但也可能是双相情感障碍，目前为抑郁发作（简称双相抑郁）。我们都知道，双相抑郁属于双相情感障碍的一种，他的治疗应该以心境稳定剂为主；如果双相抑郁患者的抑郁情绪在使用了心境稳定剂的基础之上仍然持续存在且严重程度突出，才考虑使用抗抑郁药，并且抗抑郁药通常需要在抑郁症状缓解后逐渐停用，仍然维持心境稳定剂的治疗。而抑郁症的治疗则是以抗抑郁药治疗为主。如果一个双相抑郁的患者被诊断为抑郁症，仅仅接受抗抑郁药的治疗，疗效肯定会受到严重的影响。所以，我们临床医生必须提升对双相抑郁和抑郁症的鉴别诊断能力。我们要必须详细向患者和家属去采集病史，进行精神检查，并使用一些工具，如轻躁狂症状自评量表（HCL-32）和心境障碍问卷（MDQ）来帮助我们进行鉴别。只有诊断准确，才有可能保证治疗效果。
在分析和明确患者抑郁症的诊断以后，我们还要分析患者的临床特征，我们需要根据患者的临床特征来选择药物。虽然在抑郁障碍的诊疗指南中推荐多种抗抑郁药物作为一线治疗，但不同的抗抑郁药的药理学特征决定了他们对于不同临床特征（也称为不同亚型）的患者会有不同的疗效。根据患者临床特征有的放矢的选择药物才能更好的帮助患者。那么抑郁症通常分为哪些亚型呢？临床实践中常分为：伴精神病性特征、伴忧郁特征、伴非典型特征、伴紧张症、伴季节性模式等。不同亚型的抑郁症患者的治疗是有着差异的，如：伴紧张症的患者可能更加需要MECT的治疗，伴忧郁特征的患者使用双通道的抗抑郁药可能会比临床常用的“五朵金花”更有效，伴精神病性特征的患者则需要联合非典型抗精神病药物进行治疗。所以，我们在接诊一个对抗抑郁药疗效不佳的患者时，必须要对患者的临床特征进行分析，根据患者的临床特征来选择相应的药物进行治疗。
此外，我们还要考虑患者治疗的依从性。在我临床的观察中，有些患者虽然会定期的复诊和取药，但整体的治疗效果并不佳。原因可能与患者并没有按照医嘱规律的服用药物。一些患者会因为种种原因出现漏服药的情况，而另外一些患者则可能会自行调整药物剂量，出现服药剂量不固定的情况。这些治疗依从性不佳的行为影响了医生对患者疗效的评估，同时也影响了患者的治疗效果。所以评估患者的治疗依从性，定期的监测血药浓度，必要时请患者家人保管药物督促患者按医嘱规律服药是非常重要的。
在门诊和病房经常会看到一些患者频繁的换用抗抑郁药物，这可能也是导致患者疗效不佳的一个原因之一。所以接诊疗效不佳的患者时，我们一定要确保患者药物治疗的疗程和剂量是否充足。如果患者使用的抗抑郁药的剂量不足而疗效不佳时，提高患者的药物剂量是合理的选择，万不可仓促换药；对于治疗表现出现部分反应的患者，我们可以考虑延长抗抑郁药的治疗时间以进一步评估疗效（最长可以延长到8周来进行观察）。在临床中，我们不时见到有些患者频繁的更换医生和更改药物，这样频繁换药、而每一种药物都没有达到足量足疗程的行为，会导致患者对药物的敏感性下降，会让患者的治疗难度上升，可能会让患者变成难治性抑郁症。所以我们一定要反复地向患者和家属强调足量足疗程这个药物治疗原则的重要性。
面对疗效不佳的患者，除了要做到上面的这些，我们还要去积极的治疗患者同时存在的躯体疾病和精神疾病。举个例子：一位抑郁症的患者，他可能同时患有糖尿病和高血压病，或者严重的慢性支气管炎；如果我们精神科医生只关注患者的抑郁症而忽视患者高血压病的治疗或糖尿病的治疗，或是对患者严重的慢性支气管炎充耳不闻，那么患者抑郁症的疗效肯定也会受到影响。此外，相当一部分抑郁症的患者同时患有其他的一些精神疾病，如抑郁症的患者同时患有强迫症、焦虑症、进食障碍、人格障碍、社交恐怖障碍等；如果我们忽视了这些同时存在的精髓障碍的治疗，抑郁症的治疗效果也是会受到影响的。
对于抑郁症的治疗，我们现在强调的是综合治疗模式。当一位抑郁症的患者接受了抗抑郁药治疗，但效果不佳时，我们必须要向患者强调综合治疗的重要性。什么是综合治疗呢？通常指的是药物治疗+心理治疗+物理治疗+运动疗法，有时也包括中医治疗、光照疗法等。简单来说，当患者存在人格、认知或行为等问题时，或者有明显的负性生活事件一直刺激着患者，我们一定要在药物治疗的基础之上联合认知行为治疗进行干预，目前有大量的临床研究支持这一方案。还有一些患者在经过药物治疗或者心理治疗效果仍然不佳，我们还是可以联合物理治疗的，如现在临床上使用比较广泛的经颅磁刺激治疗和MECT治疗。其中，MECT对一些存在着严重自杀风险、或者是精神病性症状比较突出的抑郁症的患者的疗效优于抗抑郁药。
除此以外，对于抗抑郁药疗效欠佳的患者，我们还可以采取增效治疗的策略，临床过程中常用的增效治疗策略包括碳酸锂、甲状腺素、非典型抗精神病药物（阿立哌唑、喹硫平、奥氮平等）、抗惊厥药（拉莫三嗪、丙戊酸钠等）、不饱和脂肪酸、叶酸和精神兴奋剂等。其中碳酸锂、甲状腺素和非典型抗精神病药的增效治疗是临床过程中使用非常广泛的。其疗效也得到了研究结果的支持。
总之：我们医生接诊疗效欠佳的抑郁症患者时，一定不能慌乱，要从上面的几个方面认真的分析思考，对患者进行规范化、艺术化、个体化的处理，这样才能更有效地帮助患者。
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